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PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFLAMMATION CUTANÉE 

Apport des modèles expérimentaux et rôle du stress psychologique 

Pierre Saint-Mezard 

Ce travail a été réalisé dans le laboratoire du Pr Jean-Francois Nicolas, INSERM U503, IFR 128, Lyon, FRANCE

 

            L’inflammation est un ensemble complexe d’interactions entre des facteurs solubles et des cellules, qui se développe dans tous les types tissulaires en réponse à un traumatisme, à des agents infectieux (virus, bactéries, parasites), à des toxiques, ou suite à un phénomène ischémique, ou encore auto-immune. Cette réaction tissulaire entraîne normalement le rejet de l’agent infectieux et la cicatrisation de l’organe atteint. Cependant, lors d’un déséquilibre de la réaction inflammatoire soit par excès de destruction de l’agent inflammatoire ou de la cible tissulaire, soit à cause d’une cicatrisation anormale, les dommages tissulaires persistent et aboutissent à différentes maladies dégénératives comme l’arthrite rhumatoïde, le diabète, le psoriasis ou encore l’eczéma de contact.

Les maladies inflammatoires cutanées comme l’eczéma de contact sont d’excellents modèles d’étude de l’inflammation spécifique d’antigène. D’une part il existe un modèle animal de l’eczéma de contact : l’hypersensibilité retardée de contact (HSRC) aux haptènes chez la souris ; d’autre part, la peau est un organe parfaitement accessible pour étudier les nombreux facteurs responsables de l’inflammation. Ainsi, le déclenchement et la régulation du phénomène inflammatoire cutané font intervenir directement les cellules et les médiateurs solubles du système immunitaire cutané, mais aussi du système nerveux central (SNC) qui peut contrôler la réponse inflammatoire de façon réflexe ou dans des conditions de stress psychologique. Bien que des variantes histologiques subsistent selon les espèces, classiquement deux phases sont décrites au cours de la réaction d’hypersensibilité retardée. La première rencontre avec l’antigène, encore appelé allergène, constitue la phase d’initiation ou phase de sensibilisation. Cette phase présente un caractère asymptomatique et conduit à l’établissement de populations de lymphocytes T spécifiques de l’allergène. Lors d’un contact cutané ultérieur avec le même allergène, les populations lymphocytaires T spécifiques, alors établies, participent à la deuxième phase de la réaction, la phase d’élicitation, en favorisant un recrutement de cellules inflammatoires non spécifiques au niveau du site de localisation de l’allergène. Cet influx de macrophages et de neutrophiles s’accompagne d’une inflammation des tissus cutanés visible pendant 24 à 96 heures. L’illustration 1 résume la physiopathologie de l’eczéma de contact telle qu’elle est classiquement admise (1). Cependant les nombreux mécanismes effecteurs et régulateur de cette maladie inflammatoire restent encore mal connus.

Ce travail de thèse a essayé de mieux comprendre, dans une première partie, les mécanismes de recrutements des cellules effectrices au niveau de la peau et les modes de contrôle de leur activité effectrice. Nous avons, tout d’abord, développer un modèle d'HSRC après application unique d'haptène, qui propose un moyen d’étude plus représentatif des eczémas « primaires »  décrits chez l’homme. Ce modèle présente une pathophysiologie similaire à une réponse d’HSRC classique mais permet d’appréhender de façon différente le mode de recrutement des lymphocytes au niveau de la peau (2). Dans une deuxième étude, nous avons décrit la contribution de l’IL-18 in vivo, dans le développement de cette inflammation cutanée et de son rôle dans le recrutement des lymphocytes T effecteurs. Par ailleurs, nous avons démontré le potentiel thérapeutique de l’IL-18 binding protein (IL-18 BP), protéine humaine capable de neutraliser l’effet biologique de l’IL-18 (3). En effet, une série d’injection de 250mg d’IL-18BP en sous cutanée durant la phase de révélation est suffisante pour diminuer de façon significative l’oedème de l’oreille (Illustration 2). Dans une troisième étude, nous avons mis en évidence, chez les souris déficientes en molécule CD4, une population de LT régulateurs restreints aux molécules de CMH de classe II, présentant des propriétés régulatrices particulières. Cette étude a permis de comprendre les résultats contradictoires obtenus à partir des souris CD4 déficientes et CMH-II déficientes et d’établir de façon définitive le rôle effecteurs des LT CD8 cytotoxiques (4).

 

 

 

 

 

Dans une deuxième partie, nous avons développé un modèle in vivo, où un stress psychologique aigu aggrave l’intensité de la réaction d’HSRC. Les souris préalablement soumises a un stress par contention pendant 2 heures 30, sont ensuite sensibilisées avec une dose suboptimale d’haptène (0.2% DNFB, 0.5% FITC). Alors qu’aucun autre stress n’est ultérieurement appliqué, les souris stressées développent 5 jours plus tard, une réponse inflammatoire très nettement augmentée par rapport au souris non stressées (Illustration 3A). Ce modèle nous a permis d’aborder les mécanismes impliqués dans la modulation des fonctions du système immunitaire par l’activation du SNC (5). Nous montrons que la noradrénaline, libérée par le système nerveux sympathique induit une augmentation du taux de migration des cellules dendritiques de la peau vers les ganglions drainants (Illustration 3B, 3C). Cette observation se traduit par une plus grande densité de cellules présentatrices de l’antigène au sein des ganglions drainants à un temps donné, et donc par une plus grande disponibilité de l’antigène (signal-1) et des molécules de co-stimulation (signal-2). Ce phénomène est responsable, in vivo,  de l’augmentation de la réponse T CD8+ cytotoxique spécifique de l’allergène et de l’effet adjuvant du stress. Ces résultats amènent de nouvelles perspectives quand au rôle du stress psychologique dans le déclenchement de réponses immunitaires inflammatoires.

 

 

 

 

 

 

 

            L’étude de la physiopathologie de l’HSRC et de l’influence du stress psychologique nous a permis d’aborder de nombreuses questions sur le contrôle et la mise en place d’une réaction inflammatoire spécifique d’antigène. Au travers de travaux différents, nous avons mis en évidence la complexité du mode de recrutement des lymphocytes T effecteurs dans le tissu, éclairci le paradoxe des réponses cellulaires T des souris CD4 déficientes (CD4-/-), et dévoilé une partie des interactions fonctionnelles entre le système immunitaire et le système nerveux central.  Finalement, ce travail propose de nouvelles pistes thérapeutiques et notamment l’utilisation de l’IL-18 BP comme traitement des eczémas de contact chez l’homme.

 

 

 

 

 Références :

1- Saint-Mezard P, Rosieres A,  Krasteva M, Berard F, Dubois B, Kaiserlian D, Niolas JF. Allergic contact dermatitis. Eur J Dermatol. 2004 14(5):284-95.

 2- Saint-Mezard P, Krasteva M, Chavagnac C, Bosset S, Akiba H, Kehren J, Kanitakis J, Kaiserlian D, Nicolas JF, Berard F. Afferent and efferent phases of allergic contact dermatitis (ACD) can be induced after a single skin contact with haptens: evidence using a mousemodel of primary ACD. J Invest Dermatol. 2003 Apr;120(4):641-7.

 3- Plitz T, Saint-Mezard P, Satho M, Herren S, Waltzinger C, de Carvalho Bittencourt M, Kosco-Vilbois MH, Chvatchko Y. IL-18 binding protein protects against contact hypersensitivity. J Immunol. 2003 Aug 1;171(3):1164-71.

 4- Saint-Mezard P, Chavagnac C, Vocanson M, Rosieres A, Kehren J, Bosset S, Kaiserlian D, Nicolas JF, Berard F. CD4-deficient mice develop impaired class I-restricted but normal class II-restricted skin delayed type hypersensitivity reactions. J Invest Dermatol. 2005 124(3):562-9.

 5- Saint-Mezard P, Chavagnac C, Bosset S, Ionescu M, Peyron E, Kaiserlian D, Nicolas JF, Berard F. Adjuvant effect of psychological stress on dendritic cell function in vivo. J Immunol. 2003 Oct 15;171(8):4073-4080.

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