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Immunité innée et polyarthrite rhumatoïde :

étude des interactions PAMPs-PRRs dans l’activation des synoviocytes « fibroblast-like »

Mirjam ZEISEL

Ce travail a été réalisé à l'INSERM U392, Université Louis Pasteur, Strasbourg

 

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est actuellement considérée comme le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires (prévalence = 0,4% de la population européenne et environ 150 000 à 250 000 malades en France). Elle se caractérise par une atteinte articulaire chronique, destructrice et déformante. La cavité synoviale est le siège d’une réaction inflammatoire excessive qui touche plus particulièrement la membrane synoviale composée de nombreuses cellules inflammatoires et de synoviocytes « fibroblast-like » (FLSs). Des facteurs génétiques et environnementaux interviennent dans la pathogénie de la PR en contribuant à l’activation d’une réponse immunitaire innée et acquise, incontrôlée (Figure 1, Firestein et Zvaifler, Arthritis Rheum 2002, Firestein, Nature 2003).

Au cours de mon séjour à l’INSERM U392, nous nous sommes intéressés au rôle que pourrait jouer l’immunité innée dans l’initiation et la pérennisation de la réaction inflammatoire articulaire observée au cours de la PR. De nombreux constituants bactériens ou PAMPs ( pathogen associated molecular patterns) ont été identifiés dans la cavité synoviale. En interagissant avec différents PRRs (pattern-recognition receptors), ils pourraient contribuer à la réponse inflammatoire synoviale. L’objectif de notre travail a été de déterminer dans quelle mesure la stimulation des FLSs rhumatoïdes par la protéine I/II, un PAMP présent à la surface de streptocoques oraux, pourrait intervenir dans l’acquisition du phénotype « agressif » de ces cellules résidentes de la membrane synoviale qui jouent un rôle essentiel dans l’étiopathogénie de la PR.

Figure 1. Phases de la pathogénie de la PR (d’après Firestein et Zvaifler 2002, Firestein 2003).
Les différents processus ne s’excluent pas mutuellement. L’activation de l’immunité innée et adaptative peut avoir lieu en parallèle (flèches bidirectionnelles).

 

Nous avons montré que la stimulation des FLSs par la protéine I/II induit la synthèse et la libération de cytokines telles l’interleukine (IL) 6 et l’IL-8 qui sont impliquées dans l’activation et le recrutement cellulaire. Les FLSs ainsi activés ne libèrent pas de TNF- a ni d’IL-1, cytokines qui jouent un rôle fondamental dans la PR. Nous avons également montré que bien que la protéine I/II induit l’ARNm de l’IL-18 dans ces cellules, les FLSs ne produisent ni ne libèrent cette cytokine du fait de la non traduction de cet ARNm en pro-IL-18. Ces résultats ont été confirmés dans une étude plus globale de la réponse des FLSs de patients atteints de PR, réalisée par cDNA array. La protéine I/II stimule en outre l’expression de plusieurs gènes pouvant contribuer au caractère agressif des FLSs de patients atteints de PR, notamment l’expression et la libération de métalloprotéase (MMP) 3, enzyme clé de la destruction du cartilage (Figure 2). Ces résultats démontrent que même si la réponse des FLSs à la protéine I/II est restreinte comparée à celle obtenue avec des macrophages, la stimulation de ces cellules par des composants bactériens présents dans la cavité articulaire pourrait contribuer aux deux phénomènes pathogéniques de la PR, l’inflammation et la destruction articulaire.

Figure 2. Schéma récapitulatif. En bleu : voies de signalisations activées par la protéine I/II et menant aux cytokines proinflammatoires

 

Nous avons également étudié les voies de signalisation activées par la protéine I/II dans les FLSs rhumatoïdes. Les résultats obtenus nous ont permis de montrer que l’intégrine a 5 b 1 est un récepteur de la protéine I/II à la surface des FLSs. De plus, la FAK (focal adhesion kinase) joue un rôle clé dans les voies de signalisation conduisant à la synthèse d’IL-6 et d’IL-8 induite par la protéine I/II et ceci par un mécanisme d’action indépendant de son site d’autophosphorylation mais probablement dépendant de son activité kinase propre. Cette synthèse fait également intervenir les MAPKs (mitogen-activated protein kinases) ERK1/2 et JNKs, une augmentation de l’activité de liaison d’AP-1 et la translocation nucléaire de NF- k B. La FAK qui jusqu’à présent était surtout associée à des fonctions telles l’adhésion, la différenciation cellulaire et l’apoptose jouerait donc également un rôle important dans la réponse inflammatoire. D’autres travaux nous ont permis de montrer que la synthèse de cytokines induite par la protéine I/II dépend également de MyD88, protéine adaptatrice essentielle de la voie des TLRs (Toll-like receptors), alors que TLR2, TLR4 et TLR6 n’interviennent pas dans ce processus (Figure 2). Les mécanismes par lesquels FAK et MyD88 contribuent à la réponse pro-inflammatoire restent à définir.

 

Au cours de ce travail, nous avons utilisé des FLSs rhumatoïdes et des FLSs isolés de patients atteints d’arthrose afin de déterminer si les réponses cellulaires observées étaient dépendantes de l’origine des FLSs. Les différences observées en ce qui concerne la synthèse de cytokines entre ces deux types de FLSs sont plus quantitatives que qualitatives. Cependant, en étudiant la réponse transcriptionnelle des FLSs après stimulation par la protéine I/II, nous avons montré que les profils d’expression géniques des FLSs rhumatoïdes et des FLSs arthrosiques sont très différents et que seul les FLSs rhumatoïdes libèrent de la MMP-3 en réponse à la stimulation par la protéine I/II. Cette réponse des FLSs rhumatoïdes ne s’explique pas par des différences dans les voies de signalisation que nous avons étudiées.

 

L’ensemble de nos résultats indique que des interactions PAMPs-PRRs variées pourraient contribuer à l’activation in situ des FLSs et constituer un événement majeur dans l’initiation de l’inflammation synoviale et de sa réactivation chez des personnes présentant des prédispositions génétiques à développer une PR. Cette hypothèse implique donc non pas un antigène spécifique mais une variété d’antigènes qui favoriseraient par stimulation de l’immunité innée le recrutement, l’activation des LT et la rupture de la tolérance au soi.

 

Firestein, G. S. and Zvaifler, N. J.. How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis?: II. T cell-independent mechanisms from beginning to end. Arthritis Rheum 2002; 46: 298-308.

Firestein, G. S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003; 423: 356-361

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